Гас Ван Сент мл. — потомок состоятельных голландских эмигрантов, родился 24 июля 1952 года в городе Луисвилль, штат Кентукки, США. Образование получил в Род-Айлендской художественной школе, где обучался по специальности рисование и кино. Там же Ван Сент увлёкся сочинением музыки. Одноклассниками Ван Сента тогда являлись Дэвид Бирн, Тина Веймаут и Крис Франц, позднее образовавшие известную группу «Talking Heads» (в переводе «говорящие головы»). В начале 1980-х Ван Сент переехал в Портленд, где познакомился с Уильямом Берроузом и создал недолго просуществовавшую группу «Destroy All Blondes» (что значит «Уничтожь всех блондинок»). Позднее, в 1990-х, Ван Сент снял несколько музыкальных видеоклипов для Дэвида Боуи и группы «Red Hot Chili Peppers».
В начале своей кинокарьеры Ван Сент работал ассистентом у Роджера Кормана и увлекался творчеством Стэнли Кубрика. Как режиссёр и сценарист Гас Ван Сент дебютировал в 1985 году с чёрно-белой гей-драмой «Дурная ночь». Фильм был снят Ван Сентом на собственные деньги (всего около 25 тысяч долларов) и сделал Ван Сента культовым режиссёром в гей-среде. Первый большой успех пришёл к Ван Сенту в 1989 году после фильма «Аптечный ковбой» с Мэттом Диллоном. Так что в 1991 году Ван Сент пожаловал на Венецианский кинофестиваль с фильмом «Мой личный штат Айдахо» уже в качестве знаменитости. «Мой личный штат Айдахо» — это пронзительный «роуд-муви», в котором свои лучшие роли сыграли Киану Ривз и Ривер Феникс. Этот фильм сделал Ван Сента почти что живым классиком. В 1993 Феникс погиб от передозировки наркотиков, а с ним погиб и проект фильма об Энди Уорхоле, в котором Ван Сент отводил Фениксу главную роль. Памяти Феникса Ван Сент посвятил свой следующий фильм «Даже ковбойши иногда грустят»
В 1998 году Ван Сент был номинирован в категории «Лучший режиссёр» на премию Американской киноакадемии Оскар за фильм «Умница Уилл Хантинг» (англ. «Good Will Hunting»). Продюсировал нашумевшую независимую киноленту «Детки» (англ. «Kids», 1995). Ван Сент написал ряд сценариев к фильмам и роман «Розовый» (англ. «Pink», 1997). Также в США был опубликован альбом его фотографий под названием «108 портретов» (англ. «108 Portraits», 1993) и выпущены два музыкальных альбома: «Гас Ван Сент» (англ. «Gus Van Sant») и «18 песен о гольфе» (англ. «18 Songs about Golf», 1999).
В начале XXI века, уже обласканный Голливудом, Ван Сент вернулся в альтернативное независимое кино. Сначала он снял фильм «Джерри», а в 2003 году получил Золотую пальмовую ветвь на кинофестивале в Каннах за ленту «Слон» (англ. «Elephant»). Основой сюжета «Слона» стала кровавая бойня, учинённая школьниками в колледже «Колумбайн». Но этот фильм далёк от документальных опытов Майкла Мура, «Слон» скорее фильм-балет, абстракционизм в киноискусстве. А в 2005 году Ван Сент снял фильм «Последние дни» о самоубийстве звезды гранжа, похожей на Курта Кобейна.
Эти фильмы Ван Сента являются частями одной трилогии — трилогии о крайней изоляции. «Джерри» повествует о физической изоляции, «Слон» показывает изоляцию в обществе, а «Последние дни» отражают изоляцию внутреннюю, ментальную.
В настоящее время Ван Сент живёт в штате Орегон, США.
В 2009 году вышел его новый фильм — «Харви Милк» с Шоном Пенном в главной роли, который рассказывает реальную историю Харви Милка, который первый из политиков признался в своей нетрадиционной сексуальной ориентации. Фильм был номинирован на 8 премий «Оскар», в том числе и в категории лучший фильм, но получил только две — за лучшую мужскую роль и лучший оригинальный сценарий.