С восьми лет Аннабет активно участвовала в общественной деятельности и играла в местном детском театре. Театральный дебют Аннабет состоялся, когда она училась в третьем классе в пьесе «Уайли и Хэйримэн», где Аннабет доверили роль болота, нацепив на неё балахон. В этом же году Аннабет написала в своей тетради: «Я хочу быть кинозвездой».
Будучи ребёнком, Аннабет даже написала письмо легендарной актрисе Лиллиан Гиш, в котором рассказала ей о своём желании стать актрисой. Однако Лилиан Гиш посоветовала юному дарованию быть как можно дальше от мира кино.
Окончив в 1989 году Северную Университетскую Среднюю школу в Айове, Аннабет поступила в Герцогский Университет (Duke University), где специализировалась на изучении английского языка и литературы. В июле 1993 года, закончив университет с отличием и стипендией, она получила диплом и стала бакалавром гуманитарных наук. Для получения высшего образования Аннабет пришлось сделать четырёхлетний перерыв в своей актёрской карьере.
В 1985 году, обойдя 700 претенденток, Аннабет получила свою первую роль в кино. Это был фильм Роберта Редфорда «Цветок пустыни» с участием Джона Войта, Эллен Баркин и ДжоБет Уильямс. Позже критики назовут его «Драмой ядерного века». Это история о тринадцатилетней Роуз Чисмор, которой приходится терпеть оскорбления отца-алкоголика, мать, не интересующуюся ничем, кроме азартных игр, и испытания ядерной бомбы, которые правительство решило провести всего в нескольких милях от их дома.
Популярность Аннабет набрала обороты после того, как она в 1988 году вместе с Джулией Робертс и Мэттом Дэймоном снялась в культовом фильме «Мистическая пицца», в котором рассказывается о любовных приключения и житейских проблемах трёх юных подружек, работающих в пиццерии рыбацкого посёлка Мистик. Дальнейшая карьера складывалась вполне успешно.
На сегодняшний день фильмография Аннабет насчитывает более 50 разных фильмов. В «Уайатт Эрп» (1994) она снялась с Кевином Костнером, в драме «Настоящие женщины» (1997) — с Даной Дилейни и Анжелиной Джоли, в фильме «Двойной просчёт», который вышел в 1999 году, её партнерами были Томми Ли Джонс и Эшли Джадд. В 2001 году Аннабет пригласили на съёмки «Секретных материалов», где она исполнила роль специального агента Моники Рейс, сначала в эпизоде «Этого не случилось», а потом ещё в трёх сериях до того, как вошла в основной актёрский состав 9-го сезона.
Летом 2003 года Аннабет приняла участие в съёмках сериала «Западное крыло», где сыграла роль старшей дочери президента, Элизабет Бартлет Уэстин. Эта роль следует за работой в независимой романтической комедии «Связи», съёмки которой проходили весной 2003 года. В октябре 2004 Гиш приступила к работе над фильмом для ABC — «Безнадёга», основанном на одноимённом триллере Стивена Кинга. А перед этим она снялась в культовой драме Showtime «Братство», успех первого сезона которой превзошёл все ожидания.На официальном Youtube-канале появился 2-минутный трейлер нового сезона знаменитого американского сериала "Секретные материалы". В общей сложности это будет уже 11-й сезон. В центре его сюжета будет парень по имени Уильям…