Как актёр он дебютировал на сцене театра "La Jolla Playhouse" в Сан-Диего. После нескольких эпизодических ролей в телесериалах он появился в большом кино — в вестерне «Одинокий всадник» (1959). В том же году он впервые женился — на Беверли Келли, у супругов было двое детей: Джеймс Харрисон Кобурн IV (род. 1961) и Лиза (род. 1967).
Большую известность получили вестерн «Великолепная семёрка» (1960) и боевик о Второй мировой войне «Большой побег» (1963). В обоих фильмах, поставленных режиссёром Джоном Стерджесом, Кобурн сыграл со своими друзьями Стивом Маккуином и Чарльзом Бронсоном, а в «Великолепной семёрке» — ещё и с Робертом Воном, которого знал с колледжа. В 1965 году он снялся в вестерне Сэма Пекинпа «Майор Данди», а позже он снимется ещё в двух фильмах этого режиссёра.
В конце шестидесятых он заинтересовался восточными боевыми искусствами (он обучался у Брюса Ли) и буддизмом, поэтому не очень много снимался.
В 1971 году Кобурн сыграл ирландского революционера в фильме Серджо Леоне «За пригоршню динамита». В этом вестерне о Мексиканской революции его партнёром был Род Стайгер.
В 1970-х годах вышло ещё два фильма Сэма Пекинпы с участием Кобурна: вестерн «Пэт Гэрретт и Билли Кид» (1973) и драма о Второй мировой войне «Железный крест» (1977). Кобурн и Пекинпа оставались друзьями вплоть до смерти режиссёра в 1984 году. В 1979 году актёр развёлся с первой женой.
Из-за того, что Кобурн заболел ревматоидным артритом, он не часто появлялся на экране в 1980-х, в это время он записывал песни с британской певицей Линси де Пол и иногда появлялся в телесериалах. В 1990-х годах он вернулся к активной киноработе, снова играя в вестернах и боевиках, а в 1993 году женился второй раз — на актрисе Поле О’Хара. За роль в триллере 1997 года «Скорбь» Кобурн впервые стал обладателем премии «Оскар», а до этого даже ни разу не номинировался.Когда два необычных дня, самый страшный и самый прекрасный, следуют друг за другом, – это знак, что свет победит тьму и что за таинственной и полной опасностей ночью придет время страсти и любви. ...
Согласно статистике, в мире сто пятьдесят миллионов азартных людей. Ну, это те, кого хоть как-то смогли посчитать. Другие цифры утверждают, что азартен примерно каждый третий. Каждый седьмой из них не может противостоять своему азарту. Каждого одинна