Холли Мари Комбс родилась 3 декабря 1973 года в Сан-Диего, штат Калифорния. Матери Холли Лаурель Комбс было только 14 лет когда она забеременела ею. На момент её рождения, её 15и летняя мать и 17и летний отец ушли из школы чтобы пожениться, но они развелись после двух лет совместной жизни. И хотя все шло как нельзя плохо Лаурель хорошо заботилась о Холли. Они переехали в Нью-Йорк когда Холли было восемь, и она пошла учиться в профессиональную школу актёров, где одним из её учителей был Эрни Мартин.
Популярность к ней пришла в 18 лет, когда она сыграла роль Кимберли Брук в сериале «Picket Fences» (в котором она снималась с 1992 по 1996 год). Сериал получил 14 Эмми за 4 года своего существования на CBS.